朱棣夺取天下后，鉴于“朵颜三卫”的战功，多次派人前去招抚赏赐，因而在永乐初年，“朵颜三卫”倒也和明朝度过了一段蜜月期。
不过，当时“朵颜三卫”中却是以泰宁卫最强，福余卫次之，朵颜卫最弱。
然而朱棣的册封却以朵颜卫为首，其中的用意自然不用多说。
此后，朵颜卫在明朝支持下迅速崛起，逐渐吞并其他两卫，故这三卫被合称为“朵颜三卫”，又因朵颜卫主要以兀良哈部为主，因此也称“兀良哈三卫”。
后来，随着蒙古鞑靼部的崛起，朵颜三卫时常受其侵扰，摄于兵威，遂暗中依附于鞑靼，甚至借助卖马替其打探明朝边境虚实。
朱棣得知后下诏责问，结果弄巧成拙，部份朵颜三卫部落反而与鞑靼太师阿鲁台结为了儿女亲家，公然对抗明朝。
为了化解蒙古对边境的威胁，朱棣从永乐八年开始，先后五次亲征漠北，于交战中发现有部分兀良哈人加入鞑靼军，遂再度降诏谴责，但收效甚微。
于是，在永乐二十年七月第三次北伐班师途中，朱棣直接率军深入屈裂儿河流域，大败朵颜三卫，双方关系决裂。
朱棣去世以后，鉴于永乐年间朝廷频繁对外出兵导致国力损耗，仁、宣年间明朝开始实行战略收缩，这使得朵颜三卫压力骤减。
正统年间，瓦剌崛起于蒙古草原，朵颜三卫又被迫依附于瓦剌首领也先，并在也先的驱使下多次侵犯明朝辽东、大同、延安等地，结果不仅多次被明军所败，甚至接连遭遇也先的背刺，处境日益艰难。
朵颜三卫不堪瓦剌肆虐，试图归附明朝，不仅秘密向明朝提供瓦剌情报，甚至请求屯驻于明朝边境地区，但由于其时叛时附、反复无常，遭到明代宗的拒绝。
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